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    中國科大:人類磷脂翻轉酶ATP8B1的三維結構解析

    發布時間:2022-04-01 14:01:50 來源:科技日報 責任編輯:caobo

    記者從中國科學技術大學獲悉,該校生命科學與醫學部周叢照教授和陳宇星教授課題組,利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了人類磷脂翻轉酶ATP8B1-CDC50及其與生理底物磷脂酰絲氨酸復合物的三維結構,并借助一系列生化實驗闡明了ATP8B1的底物特異性及其活性調控的分子機制。相關研究成果3月30日在線發表在《美國科學院院報》上。

    脂質雙分子層的不對稱性是真核生物細胞膜的標志性特征,維系一系列細胞功能,如膜穩定性、細胞形狀、細胞信號傳導以及膽汁和膽固醇穩態等。人類ATP8B1是一種P4型ATP酶,主要定位于肝臟的膽管細胞和小管膜上,利用ATP水解產生的能量將磷脂從細胞外膜翻轉到內膜,對維持肝腸等細胞膜穩態具有重要作用。ATP8B1的功能缺陷會導致嚴重的人類相關疾病,如I型進行性家族性肝內膽汁淤積癥,嚴重時將發展成肝膽管癌等疾病。

    研究人員結合體外ATP水解活性以及基于熒光標記的脂質翻轉活性檢測,首次利用生化手段證明了磷脂酰絲氨酸是ATP8B1的真正生理底物。結構比對發現,無配基的ATP8B1處于天然的磷酸化狀態,其氨基端和羧基端分別插入三個胞內結構域之間,處于自抑制狀態。這一首次發現的全新構象,更新了人們對P4型ATP酶轉運循環的認識。在生理底物結合時,ATP8B1的自抑制狀態將被解除。進一步的酶活實驗發現,在生理環境中大量存在的膽酸鹽能夠極大地增強ATP8B1的酶活,表明膽酸鹽在ATP8B1的活性調控中起著重要作用。結構分析發現,ATP8B1胞內的P結構域上具有一個獨特的帶正電的柔性結構與膽酸鹽響應密切相關。

    該研究結果闡明了ATP8B1介導的膽酸鹽循環過程中膜脂不對稱性修復的分子機理,揭示了ATP8B1在底物和肝內膽酸鹽共同作用下的“自抑制-抑制解除-酶活增強”的精細調控機制,同時還為膽汁淤積癥等疾病的治療干預和藥物設計提供了結構基礎。(科技日報記者 吳長鋒)

    標簽: 中國科大 人類磷脂翻轉酶ATP8B1 三維結構 分子機制

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